La práctica de encontrar nuevos usos para medicamentos ya existentes, denominada readaptación o reposicionamiento de medicamentos, no es nueva.
El ejemplo más famoso es el sildenafilo, también conocido como viagra. La pequeña píldora azul, que originalmente se desarrolló para tratar la presión arterial alta, recibió la aprobación de la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) en 1998 para tratar la disfunción eréctil y rápidamente se convirtió en un medicamento de gran éxito.
Otro ejemplo notable es la talidomida. A fines de la década de 1950 se administraba a mujeres para prevenir las náuseas matutinas, y pronto se descubrió que causaba defectos congénitos graves. Consiguió una segunda vida en 1998 como tratamiento para la lepra (ahora llamada enfermedad de Hansen), y luego una tercera vida en 2006, cuando fue aprobado para tratar el mieloma múltiple, cáncer de médula ósea.
Cuando el covid-19 se convirtió en una pandemia el año pasado, se puso en marcha una carrera para encontrar cualquier tratamiento que pudiera ayudar contra el nuevo virus que enfermó gravemente y mató a millones, mientras que dejó a otros completamente ilesos.
Una opción era desarrollar nuevos medicamentos que atacaran específicamente al SARS-CoV-2, el virus que causa el covid-19, desde cero. Nuevos tratamientos como los anticuerpos monoclonales son el resultado de esos esfuerzos. Pero desarrollar, probar y luego obtener la aprobación de la FDA, sin mencionar la creación de la infraestructura para la producción y distribución de un nuevo medicamento, lleva tiempo. Y el mundo no tenía, y todavía no tiene, tiempo.
Otros investigadores rápidamente comenzaron a buscar lo que ya estaba a mano, en los hospitales y farmacias.
«La ventaja de la readaptación de medicamentos es que ese medicamento ya está aprobado. Ya pasó por el proceso regulatorio para demostrar que es seguro y efectivo para algo. Por lo tanto, si se pueden encontrar usos adicionales para ese medicamento, ya sabes que tiene un buen perfil de seguridad «, explicó el Dr. David Fajgenbaum, inmunólogo de la Universidad de Pensilvania y director del Centro de Laboratorio y Tratamiento de Tormentas de Citoquinas.
Esto, por no mencionar que existen versiones genéricas y baratas de muchos medicamentos más antiguos porque sus patentes han expirado.
«Es solo una cuestión de hacer coincidir el medicamento correcto con la enfermedad correcta», dijo Fajgenbaum. «Afortunadamente, hay más de 2.000 medicamentos que ya están aprobados por la FDA para al menos una enfermedad, y hemos aprendido que hay muchas otras enfermedades para las que esos medicamentos también pueden readaptarse».
De hecho, Fajgenbaum dijo que ha «dedicado (su) vida a promover la readaptación de medicamentos» para enfermedades sin tratamientos específicos. Su pasión está impulsada en parte por su propia experiencia. En 2010, mientras estaba en la facultad de medicina, se enfermó por primera vez con la enfermedad de Castleman, un trastorno autoinmune poco común que, como el covid-19, puede provocar que el sistema inmunológico inunde repentinamente el cuerpo con sustancias químicas inflamatorias en una llamada tormenta de citoquinas. El resultado puede ser daño de órganos y tejidos y, a veces, la muerte.
La enfermedad de Castleman dejó a Fajgenbaum cerca de la muerte cinco veces, hasta que encontró su propio tratamiento con un medicamento readaptado.
«De hecho, estoy vivo hoy debido a un medicamento que se desarrolló hace 30 años para otra afección que identificamos a través de un proceso muy sistemático y pensamos que podría ayudar a salvar mi vida», dijo. «Aquí estoy, más de siete años después».
Durante el tiempo que estuvo enfermo, fundó Castleman Disease Collaborative Network, una iniciativa global dedicada a combatir la enfermedad de Castleman. El método colaborativo de CDCN para organizar la investigación médica se convirtió más tarde en un modelo para otras enfermedades sin tratamiento.
Un plan para salvar vidas
Cuando apareció el covid-19, Fajgenbaum se dio cuenta de que estaba perfectamente posicionado para buscar medicamentos para combatirlo. El 13 de marzo de 2020, el día en que gran parte del país comenzó a cerrar, «me encontré esa noche sentado junto a mi esposa, esperando y rezando para que algunos investigadores en alguna parte siguieran el plan que seguimos para identificar este medicamento que me salvó la vida «, dijo.
Aproximadamente un minuto después, dijo, se dio cuenta de que «ese investigador en alguna parte» sería él. Hizo contacto con su equipo en el Centro de Laboratorio y Tratamiento de Tormentas de Citoquinas.
«Me dirigí a mi equipo y le dije: ‘Esta es una enfermedad que tiene muchas similitudes con la enfermedad de Castleman. Tienen experiencia en la readaptación sistemática de fármacos y, francamente, hoy estoy vivo gracias a ella. Apliquemos este enfoque al covid», dijo.
Entonces lanzaron el proyecto CORONA (Fajgenbaum es su director e investigador principal), uno de los muchos esfuerzos globales (tanto privados como gubernamentales) que intentan identificar, probar y/o rastrear tratamientos prometedores entre los medicamentos existentes para combatir el covid-19. Su laboratorio reunió a un equipo de voluntarios para revisar sistemáticamente «todos los casos reportados de cualquier fármaco administrado a cualquier humano con covid-19» y reunir toda la información en una base de datos.
«Inicialmente pensamos que tal vez habría un par de docenas de medicamentos que se probarían. Es increíble, hasta ahora se han administrado más de 400 medicamentos diferentes a pacientes con covid-19», dijo, y señaló que la cantidad de pacientes involucrados es de aproximadamente 270.000.
Fajgenbaum explicó que se pueden usar varios enfoques para hacer la correspondencia entre una enfermedad y un tratamiento potencial. Estos incluyen la investigación traslacional, que implica descubrir qué sale mal a nivel celular con una enfermedad determinada y ver si existe un fármaco que solucione el problema. También hay un examen de detección de drogas de alto rendimiento, que básicamente consiste en probar diferentes medicamentos en una placa de Petri con las células de los pacientes y ver qué sucede. La inteligencia artificial también se puede utilizar para encontrar conexiones previamente desconocidas entre los procesos de la enfermedad y los medicamentos.
«Pero al final del día, la única forma de saber si uno de estos medicamentos que parece prometedor en el laboratorio realmente funciona en humanos es dárselo a los humanos y ver cómo les va a esos pacientes», dijo.
Probar medicamentos para tratar el covid-19 en un ensayo es fundamental y es complicado.
Dado que las personas pueden mejorar sin medicación (a diferencia de, por ejemplo, la enfermedad de Castleman o el cáncer de páncreas), es importante realizar ensayos controlados aleatorizados, en los que los pacientes se seleccionan al azar para recibir el fármaco activo o un placebo. De lo contrario, es difícil saber si los pacientes habrían mejorado por sí mismos de todos modos.
La experiencia de este país con la hidroxicloroquina es un caso de estudio de lo que sucede cuando la publicidad se adelanta a la ciencia. Con base en estudios tempranos, a menudo observacionales, muchos creían que el medicamento contra la malaria (reposicionado como tratamiento para la artritis reumatoide) ayudaría a tratar a las personas con covid-19, o tal vez evitaría que se infecten o enfermen. Pero cuando llegaron los resultados de los ensayos controlados aleatorizados, se demostró que el medicamento no era efectivo.
También es importante determinar el momento adecuado para la administración de los medicamentos. Un gran ejemplo, dijo Fajgenbaum, es la dexametasona, un esteroide económico que ha existido durante décadas y se usa para tratar muchas afecciones, desde artritis inflamatoria hasta problemas de piel, ojos y respiración.
«Sorprendentemente, un tercio de los pacientes conectados a respiradores se salvan si les administran dexametasona. Es un gran beneficio. También es útil en pacientes que aún no están conectados a ventiladores, evitando que tengan que ser conectados. Curiosamente, la dexametasona es de hecho dañina si se administra demasiado temprano en el curso de la enfermedad. Por lo tanto, recibirla cuando tienes un diagnóstico reciente en realidad será perjudicial para ti, lo que subraya lo complicado que es el covid-19 «, dijo.
Si los investigadores no aciertan en el momento oportuno, los resultados del estudio también pueden ser inconclusos o contradictorios, lo que puede resultar confuso y frustrante. Un ejemplo es el tocilizumab. Varios estudios han demostrado que ayuda a los pacientes a sobrevivir y varios otros muestran que no. La clave parece ser el momento de aplicación. Para que funcione, parece que debe administrarse dentro de las 24 horas posteriores a la admisión de un paciente en la unidad de cuidados intensivos.
«Esta no es una enfermedad en la que vaya a haber una solución única, un medicamento que es efectivo de manera uniforme. De hecho, podrían administrarse diferentes medicamentos durante las diferentes etapas del curso de la enfermedad», dijo.
Otros medicamentos que, según Fajgenbaum, parecen prometedores son el baricitinib, que como la dexametasona y el tocilizumab también suprime la respuesta inmunitaria y está aprobado para la artritis reumatoide, el medicamento para la gota colchicina, el anticoagulante heparina y la inmunoglobulina intravenosa.
Ayudar a los pacientes con una enfermedad crítica a sobrevivir es parte importante del rompecabezas. Otra es evitar que los pacientes infectados se enfermen tanto en primer lugar. Ahí es donde radica una de las necesidades reales, dijo Fajgenbaum.
«Creo que realmente debemos centrarnos en (…) los pacientes que reciben un diagnóstico y evitar que necesiten ser hospitalizados en primer lugar. Es una población difícil en la que realizar ensayos (…) porque en los casos de estos pacientes, aunque no muestran síntomas, todos se infectaron por primera vez de 5 a 14 días antes», dijo, y señaló que es poco probable que los antivirales sean efectivos en una fase tan avanzada de la enfermedad.
Un medicamento que, según él, parece prometedor para ayudar a los pacientes a evitar la hospitalización es la fluvoxamina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) que se usa para tratar la depresión. Disminuye la inflamación en el cerebro. Un par de estudios preliminares han encontrado que ayuda a mantener a las personas recién infectadas fuera del hospital.
Un beneficio de la fluvoxamina es que, a diferencia de los anticuerpos monoclonales, es una píldora.
Aún no hay ‘jonrones’
El Dr. David Boulware, profesor de medicina en la Universidad de Minnesota, ha estado involucrado en varios ensayos diferentes que buscan medicamentos reposicionados para el covid-19, incluso en una serie de ensayos sobre hidroxicloroquina.
Estudio: hidroxicloroquina no ayuda a tratar el covid-19 1:12
«Estos son medicamentos disponibles realmente poco costosos, que es exactamente la razón por la que deberíamos estudiarlos, porque son realmente poco costosos y están disponibles», dijo.
Ahora Boulware está involucrado en un ensayo de varios centros sobre la fluvoxamina. Pero ha sido un desafío, dice, porque el ensayo tiene que reclutar pacientes con infecciones recientes lo antes posible.
Hasta ahora, dice que tienen alrededor de 300 personas inscritas de las 1.000 necesarias. «Así que ha sido relativamente lento (…) Si tuviéramos 500 personas inscritas durante la próxima semana, terminaríamos en dos o tres semanas y tendríamos una respuesta definitiva», dijo.
Tanto Boulware como Fajgenbaum dijeron que otro desafío es la financiación.
La fluvoxamina, dijo Boulware, cuesta alrededor de US$ 12 por tratamiento. «Son medicamentos genéricos, por lo que no tienen patente (…) No hay una gran compañía farmacéutica detrás para impulsarla», dijo.
Dice que realmente depende de los donantes privados o del gobierno federal apoyar la investigación, ya que no existe ningún incentivo de ganancias para que las compañías farmacéuticas lo hagan.
«Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos realmente centrados en el tratamiento temprano habían sido realizados por (el apoyo de) donantes privados, grupos filantrópicos. Pero creo que ahora hay un interés emergente a nivel federal para analizar algunos de estos medicamentos readaptados», dijo Boulware.
El Dr. Francis Collins, director de los Institutos Nacionales de Salud, dijo que el gobierno ha apoyado los medicamentos readaptados.
«Hemos invertido muchísimo. Y eso ha sido una obsesión para mí durante los últimos 10 u 11 meses. «Cuando miré dónde estábamos en marzo de 2020, el esfuerzo por encontrar agentes terapéuticos era bastante disperso en ese momento», dijo. «Gran parte se centraba en la hidroxicloroquina, que todos sabemos que no resultó bien (…) Pero en términos de otras posibilidades, había alrededor de 600 ideas de candidatos que podrían ser potencialmente valiosos, pero no había una forma realmente organizada de priorizarlos».
Collins dijo que trabajó con la industria para establecer una asociación público-privada, llamada ACTIV, Aceleración de intervenciones terapéuticas y vacunas contra el covid-19. Un grupo de trabajo de expertos revisó las 600 opciones y ayudó a priorizar las que vale la pena investigar. Hasta ahora se han probado unas 20.
El proyecto ha tenido algunos éxitos. «Eso fue el remdesivir, y eso es la dexametasona, y eso es un medicamento llamado baricitinib (…) pero la mayoría de las readaptaciones no han funcionado (…) y eso no es inusual», dijo, al explicar la falta de lo que denominó «jonrones».
En cuanto a la fluvoxamina, Collins dijo que el jurado aún está deliberando. «La fluvoxamina parece prometedora en este momento, pero podría estar donde estaba la hidroxicloroquina hace un año y no funcionar. Así que no quiero abrir la puerta para que todos comiencen usarlo. Quiero decir: ‘Probemos eso. Averigüemos la respuesta’».
Y entonces continúa la búsqueda.
Fajgenbaum está obsesionado y motivado por la perspectiva de que otros medicamentos estén allí, a plena vista, y puedan ayudar a alguien a luchar contra algo.
«Entonces, lo que me mantiene despierto por la noche es decir: ‘Estos medicamentos están ahí. ¿Qué podemos hacer para averiguar cómo estos medicamentos que están aprobados para algo pueden usarse de una manera nueva que pueda salvar la vida de un paciente? ‘», dijo.
«Hay medicamentos en la farmacia del barrio que potencialmente podrías [usar como] tratamiento para ti o para alguien que amas», dijo.